JCI: 磷酸鈣顆粒加速CKD進程

慢性腎臟疾病（ckd）是指腎功能在幾個月或若干年期間逐漸衰退。這一症狀困擾着全球近10%的人口，是長期以來大家廣爲關注的全球公共衛生問題。ckd的進程可視爲腎單位進行性丟失的過程。腎單位丟失除在腎臟疾病中出現，也會發生在自然衰老過程中，並且ckd患者相關的併發症會促進這一進程。有研究表明，過量磷酸鹽飲食導致小鼠腎小管損傷以及腎間質纖維化，這是老年人以及ckd患者普遍存在的病理形式，同時高磷血癥也是終末期腎病患者的典型症狀，以上提示高濃度磷可能會對腎臟功能產生影響。2021年6月，來自日本jichi medical university的makoto kuro-o教授及其團隊於the journal of clinical investigation上發表了題爲” calcium phosphate microcrystals in the renal tubular fluid accelerate chronic kidney disease progression”的工作。這項研究發現過量的磷酸鹽攝入會損傷腎臟，並對其機制進行探究。

在前期結果中，作者發現，給予小鼠高磷酸飲食後，會引發腎小管損傷以及間質炎症和纖維化。FGF23蛋白在小鼠高磷飲食過程中表達水平上升，通過抑制近端小管對磷的重吸收從而起到調控磷濃度的作用。因此FGF23蛋白的上升會導致小管液中的磷酸鹽濃度增加，將小管細胞暴露在高磷環境，造成損傷。

爲驗證這一猜想。研究人員通過高磷酸鹽培養基處理HK2細胞，明顯的降低了細胞活性。並在培養基中發現的大量的磷酸鈣顆粒，用去除磷酸鈣顆粒的培養基進一步處理細胞，其活力得到恢復。爲進一步確認高磷飲食小鼠的小管內是否存在類似的磷酸鈣顆粒，通過尾靜脈注射OsteoSense，在腎臟皮髓交界處檢測到明顯的OsteoSense信號。通過FITC-LTL標記近端小管內腔膜，通過體外成像檢測到腔內明顯的OsteoSense信號。表明磷酸鈣顆粒存在於高磷飲食小鼠的近端小管液中，造成小管細胞的損傷。（圖1）

                           

圖1 腎小管內的磷酸鈣顆粒造成小管細胞損傷

爲進一步探究磷酸鈣顆粒導致腎臟損傷的具體機制，研究人員利用磷酸鈣顆粒刺激HK2細胞，並檢測其基因表達變化。P-P38、NF-κB以及osteopontin表達水平的增加，提示鈣磷顆粒誘發了小管細胞的炎症反應。更長時間的刺激會進一步導致核四周內涵體，溶酶體和自噬體中鈣磷顆粒的累積，擾亂內體的運輸，造成細胞損傷和死亡。（圖2）

圖2 磷酸鈣顆粒誘導小管炎症反應並擾亂內體運輸功能

在小管液中形成鈣磷顆粒需要血磷濃度達到一定閾值，FGF23在高磷飲食的小鼠模型中表達上調，提示FGF23與鈣磷顆粒的形成有關。因此，研究人員測定高磷飲食小鼠的小管液磷濃度（PTFp），並觀察PTFp與FGF23以及小管炎症損傷相關基因表達水平是否存在相關性。當PTFp超過5.18 mg/dL，FGF23表達水平增加並伴隨着炎症，纖維化標誌物的增加以及腎功能下降。因此研究人員認爲FGF23的增加與腎小管損傷有關。（圖3）

圖3 PTFp與FGF23表達以及腎臟損傷標誌物相關性分析

爲驗證磷酸鹽攝入過量導致的腎損傷是否會進一步促進腎單位的丟失。研究人員對比短期和長期高磷飲食小鼠的腎單位數量差異。長期小鼠腎單位數量明顯降低。同時，在CKD患者中也能觀察到PTFp與FGF23的表達存在明顯的正相關，進一步表明FGF23參與調節高磷所導致的腎臟損傷過程。（圖4）

 

圖4 高磷酸飲食導致腎單位丟失

基於上述結果，研究人員提出一個腎小管損傷與FGF23相關的作用機制。當磷酸鹽攝入過量或者腎單位丟失，會增加其餘腎單位的磷酸鹽排泄量，這時需要FGF23幫助磷酸鹽的排泄，但FGF23的增加會增加PTFp，當達到一定閾值，在管腔內形成磷酸鈣顆粒，誘導小管炎症和纖維化的發生，持續小管損傷導致的腎單位丟失會進一步促進FGF23的表達，形成正反饋，導致腎單位的進行性丟失。結論表明，磷酸鈣顆粒可能是治療衰老或CKD進展過程中腎單位丟失的有效靶點。

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